290. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ
Любая теория относительно молекулярного механизма, лежащего в основе специфического действия данного гормона на те или иные ткани, должна дать объяснение высокой специфичности многих гормонов и поразительному биологическому эффекту усиления, свойственному гормональным процессам. Гормоны циркулируют в крови в очень малых количествах: стероидные гормоны — в концентрациях не более 10~9 М, а пептидные и белковые — в концентрации около 10~12 М. Различные современные теории о механизме действия гормонов сходятся в том, что гормоны, подойдя к клеточной мембране или проникнув в клетку, вероятно, соединяются с каким-то специфическим рецептором. Многие клетки не «распознают» определенных гормонов — видимо, потому, что не обладают рецептором для данного гормона; предполагается, что эти рецепторы высокоспецифичны. Существуют различные гипотезы о природе рецепторов, их локализации и о событиях, происходящих после присоединения к ним молекул гормона. Как показали эксперименты с мечеными стероидными гормонами, в матке имеются специфические белковые рецепторы для эстрадиола, в яйцеводе — для прогестерона, в почке — для альдостерона и в предстательной железе — для тестостерона; судя по полученным данным, эти рецепторы находятся в клеточных ядрах.
Способность некоторых гормонов облегчать проникновение в клетку тех или иных веществ (инсулин, например, стимулирует поглощение глюкозы мышечными клетками) навела на мысль о возможном присоединении гормона к белку или какому-то иному веществу, находящемуся в клеточной мембране. Это могло бы вести к изменениям в молекулярной архитектуре мембраны и как следствие — к изменению ее проницаемости для определенных веществ.
Согласно другой гипотезе, рецептор представляет собой белок, изменяющий свои ферментативные свойства при соединении с гормоном. В настоящее время приобрел популярность вариант этой гипотезы, согласно которому гормон соединяется со специфической аденилциклазой и стимулирует образование циклической 3',5',-адениловой кислоты из АТФ (разд. 60). Циклический АМФ рассматривается как «второй посредник» в гормональной регуляторной цепи (первым служит сам гормон). Показано, например, что адреналин активирует аденилциклазу в клетках печени (рис. 435). Образующийся в результате этого циклический АМФ служит активатором другого фермента — протеинкиназы, переносящей фосфатную группу с АТФ на третий фермент — фосфорилазокиназу; последняя при этом активируется и может катализировать превращение неактивного четвертого фермента, фосфорилазы Ь, в активную фосфорилазу а; наконец, под действием фосфорилазы а из гликогена образуется глюкозо-1-фосфат. На каждом из этих последовательных этапов эффект усиливается в 10—100 раз, так что ничтожное количество адреналина приводит к образованию весьма значительного количества глюкозо-1-фосфата.
Согласно третьей общей гипотезе, гормон проникает в ядро и активирует определенные гены, которые были до этого репрессированы (рис. 436). Это приводит к их транскрипции — к образованию новых видов информационной РНК, содержащих код для синтеза новых видов белка. Эта теория тоже позволяет объяснить выраженный эффект «усиления» при воздействии гормонов, так как очень малое количество гормона, «включая» транскрипцию определенного гена, может вызвать образование большого числа молекул информационной РНК и еще большего числа молекул белка. Данные в пользу этой гипотезы были получены при изучении действия эстрадиола на матку, эстрадиола и прогестерона на яйцевод и тестостерона на семенной пузырек. Такого рода механизм лежит, по-видимому, и в основе стимуляции линьки экдизоном.
Расходуются ли обычно гормоны в процессе своего регулирующего воздействия на ткани, еще не ясно. Эстрадиол, стимулируя рост матки, не расщепляется при этом и не подвергается какому-либо химическому изменению. Гормоны, связанные своими рецепторами, по-видимому, относительно устойчивы, но время жизни гормонов, циркулирующих в крови, сравнительно невелико. Они инактивируются и выводятся из организма, так что их приходится заменять новыми молекулами, синтезируемыми в соответствующей эндокринной железе.
Вряд ли в основе действия всех гормонов лежит один общий молекулярный механизм. Имеются даже данные о том, что некоторые гормоны одновременно действуют несколькими различными способами. Теории, появляющиеся в тот или иной период, обычно отражают общее состояние наших знаний в области клеточной и молекулярной биологии. Теории, предполагающие влияние гормонов на клеточные мембраны, уступили место теориям, связывающим гормональные эффекты с изменением активности ферментов, а те в свою очередь сменились представлениями о действии гормонов на генетический аппарат с последующим синтезом специфических РНК и белков.
